Modèle bénéficiaire effectif

Pfeffer, J. M., Pfeiffer, M. A., Fletcher, P. J. & Braunwald, E. remodelage ventriculaire progressif chez le rat avec infarctus du myocarde. AM. J. Physiol. HCP 260, H1406 – H1414 (1991). Plusieurs modèles de souris ont été développés pour permettre des études précliniques de stratégies thérapeutiques potentielles de SMA. Parce que les souris n`ont qu`un seul gène SMN, dont la suppression est mortelle embryonnaire, divers modèles ont été conçus pour imiter le locus SMN humain.

La souris SMNΔ7, un modèle de SMA sévère, n`a pas la seule copie endogène de SMN, et exprime l`SMN2 humaine, ainsi que l`allèle humain SMN2Δ7 (9). En revanche, la souris C/C, considérée par certains comme un modèle plus doux de la maladie, exprime un gène hybride dans lequel les exons 7 et 8 du gène SMN endogène ont été remplacés par des exons 7 et 8 de l`SMN2 humain. En outre, cette souris exprime également la SMN2 humaine pleine longueur (10). La souris SMNΔ7, en particulier, affiche des modèles d`atrophie musculaire et de perte de neurones moteurs qui imitent plus étroitement la maladie humaine (11). Ce ne sont là que quelques-uns des avantages de l`adoption d`un modèle DevOps. Les organisations qui s`engagent à leur propre transition peuvent s`attendre à bénéficier techniquement d`une diminution de la complexité, d`une résolution plus rapide des problèmes et d`une livraison logicielle continue. Leur culture profitera également d`un engagement accru des employés, d`un apprentissage croisé et de possibilités de perfectionnement professionnel plus diversifiées. Nos études démontrent pour la première fois que l`inhibition spécifique de l`activation de la myostatine augmente efficacement la masse musculaire et la fonction en conjonction avec la thérapie de restauration SMN précoce et postérieure chez les souris SMNΔ7. Les données présentées ici appuient l`hypothèse selon laquelle l`inhibition sélective de la myostatine peut avoir un potentiel thérapeutique pour les personnes atteintes de SMA, indépendamment du moment où le traitement par les upregulateurs SMN est initié. Alors que d`autres molécules qui inhibent moins sélectivement la myostatine ont été montrées avoir des effets bénéfiques sur le muscle dans les modèles murins de SMA, les contributions de la myostatine et de l`inhibition de la non-myostatine à l`efficacité par ces agents demeurent peu claires (38, 60 – 62). Cliniquement, inhibiteurs de la myostatine non sélective ont conduit à des effets secondaires indésirables, tels que les saignements gingivaux et télangiectasias, ainsi que des altérations des niveaux d`hormones, considéré comme le résultat de BMP9 et Activin une inhibition, respectivement (54, 59). Ces résultats présentent une justification claire pour tester l`utilité de l`inhibition sélective de la myostatine en conjonction avec la thérapie de restauration SMN pour le traitement de SMA.

En effet, SRK-015, le clone optimisé de SRK-015P, est actuellement en développement clinique pour SMA. Les patients SMA recevant une thérapie de restauration SMN (p. ex. nusinersen) seront une population cible importante. Les déficits locomoteurs dans le groupe de maladies appelées paraplégies spastiques héréditaires (HSP) reflètent la dégénérescence des neurones moteurs supérieurs, mais les mécanismes sous-jacents à cette neurodégénérescence sont inconnus. Nous avons établi un modèle de Drosophila pour HSP, atlastine (ATL), qui encode une protéine de fusion d`ER. Ici, nous montrons que la perte ATL neuronale provoque une dégénérescence des muscles thoraciques spécifiques qui est précédée par d`autres pathologies, y compris l`accumulation d`agrégats contenant de la polyubiquitine, une augmentation de la production d`espèces réactives de l`oxygène et l`activation de la Voie de réponse au stress JNK – foxo. Nous montrons que l`inhibition de la kinase Tor, soit génétiquement, soit en administrant la rapamycine, a au moins partiellement inversé plusieurs de ces pathologies. la perte ATL du muscle a également déclenché la dégénérescence musculaire et les déficits locomoteurs sensibles à la rapamycine, ainsi que l`accumulation d`agrégats de polyubiquitine. Ces résultats indiquent que la perte ATL déclenche la dégénérescence musculaire de la cellule de manière autonome et non autonome. Ponikowski, P.

et coll. effets bénéfiques de la thérapie par voie intraveineuse à long terme avec le carboxymaltose ferrique chez les patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique et une carence en fer.

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